Optimization of Ligands using Focused DNA-encoded Libraries to Develop a Selective, Cell-permeable CBX8 Chromodomain Inhibitor.

Abstract:
Polycomb repressive complex 1 (PRC1) is critical for mediating gene expression during development. Five chromobox (CBX) homolog proteins, CBX2,4,6,7,8, are incorporated into PRC1 complexes, where they mediate targeting to trimethylated lysine 27 of histone H3 (H3K27me3) via the N-terminal chromodomain (ChD). Individual CBX paralogs have been implicated as drug targets in cancer; however, high similarity in sequence and structure among the CBX ChDs provide a major obstacle in developing selective CBX ChD inhibitors. Here we report the selection of small, focused, DNA-encoded libraries (DELs) against multiple homologous ChDs to identify modifications to a parental ligand that confer both selectivity and potency for the ChD of CBX8. This on-DNA, medicinal chemistry approach enabled the development of SW2_110A, a selective, cell-permeable inhibitor of the CBX8 ChD. SW2_110A binds CBX8 ChD with a Kd of 800 nM, with minimal 5-fold selectivity for CBX8 ChD over all other CBX paralogs in vitro. SW2_110A specifically inhibits the association of CBX8 with chromatin in cells and inhibits the proliferation of THP1 leukemia cells driven by the MLL-AF9 translocation. In THP1 cells, SW2_110A treatment results in the significant decrease in the expression of MLL-AF9 target genes, including HOXA9, validating the previously established role for CBX8 in MLL-AF9 transcriptional activation, and defining the ChD as necessary for this function. The success of SW2_110A provides great promise for the development of highly selective and cell permeable probes for the full CBX family. In addition, the approach taken provides a proof-of-principle demonstration of how DELs can be used iteratively for optimization of both ligand potency and selectivity.
Author Listing: Sijie Wang;Kyle E Denton;Kathryn F Hobbs;Tyler Weaver;James M B McFarlane;Katelyn E Connelly;Michael C Gignac;Natalia Milosevich;Fraser Hof;Irina Paci;Catherine A Musselman;Emily C Dykhuizen;Casey J Krusemark
Volume: None
Pages: None
DOI: 10.1021/acschembio.9b00654
Language: English
Journal: ACS chemical biology

ACS Chemical Biology

ACS Chem. Biol.

影响因子:3.5 是否综述期刊:否 是否OA:否 是否预警:不在预警名单内 发行时间:2006 ISSN:1554-8929 发刊频率:Monthly 收录数据库:SCIE/Scopus收录 出版国家/地区:UNITED STATES 出版社:American Chemical Society

期刊介绍

ACS Chemical Biology为化学-生物交叉学科提供了一个国际交流论坛,旨在促进生物学家与化学家之间的交流,提供新的研究机会和发现。期刊收录分子水平体外研究、细胞生物学方法或生物研究。我们鼓励对蛋白质、核酸、糖、脂质和非生物聚合物进行机理研究。该期刊为科学界服务,从化学和生物学角度探讨细胞功能。请注意,提交的作品必须基于原始结果,且之前从未发表过。ACS Chemical Biology provides an international forum for the rapid communication of research that broadly embraces the interface between chemistry and biology.The journal also serves as a forum to facilitate the communication between biologists and chemists that will translate into new research opportunities and discoveries. Results will be published in which molecular reasoning has been used to probe questions through in vitro investigations, cell biological methods, or organismic studies.We welcome mechanistic studies on proteins, nucleic acids, sugars, lipids, and nonbiological polymers. The journal serves a large scientific community, exploring cellular function from both chemical and biological perspectives. It is understood that submitted work is based upon original results and has not been published previously.

ACS 化学 生物 学 提供 了 一 个 快速 交流 研究 的 国际 论坛 , 广泛 地 涵盖 了 化学 和 生物 学 之间 的 接口 。 该 杂志 也 作为 一 个 论坛 , 促进 生物 学家 和 化学 家 之间 的 交流 , 这 将 转化 为 新 的 研究 机会 和 发现 。通过 体外 研究 、 细胞 生物 学 方法 或 有机 体 研究 , 利用 分子 推理 探索 问题 的 结果 将 被 发表 。 我们 欢迎 对 蛋白 质 、 核酸 、 糖 、 脂类 和 非 生物 聚合 物 的 机理 研究 。该 杂志 服务 于 一 个 庞大 的 科学 团体 , 从 化学 和 生物 学 的 角度 探索 细胞 功能 。据 了解 , 提交 的 工作 是 基于 原始 结果 , 以前 没有 发表 过 。

年发文量 248
国人发稿量 32
国人发文占比 12.9%
自引率 2.9%
平均录取率 较易
平均审稿周期 平均3.3个月
版面费 -
偏重研究方向 生物-生化与分子生物学
期刊官网 https://pubs.acs.org/journal/acbcct
投稿链接 https://acs.manuscriptcentral.com/acs

质量指标占比

研究类文章占比 OA被引用占比 撤稿占比 出版后修正文章占比
97.98% 14.94% 0.00% 2.53%

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期刊预警不是论文评价,更不是否定预警期刊发表的每项成果。《国际期刊预警名单(试行)》旨在提醒科研人员审慎选择成果发表平台、提示出版机构强化期刊质量管理。

预警期刊的识别采用定性与定量相结合的方法。通过专家咨询确立分析维度及评价指标,而后基于指标客观数据产生具体名单。

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WOS期刊SCI分区
WOS期刊SCI分区是指SCI官方(Web of Science)为每个学科内的期刊按照IF数值排 序,将期刊按照四等分的方法划分的Q1-Q4等级,Q1代表质量最高,即常说的1区期刊。
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关于2019年中科院分区升级版(试行)

分区表升级版(试行)旨在解决期刊学科体系划分与学科发展以及融合趋势的不相容问题。由于学科交叉在当代科研活动的趋势愈发显著,学科体系构建容易引发争议。为了打破学科体系给期刊评价带来的桎梏,“升级版方案”首先构建了论文层级的主题体系,然后分别计算每篇论文在所属主题的影响力,最后汇总各期刊每篇论文分值,得到“期刊超越指数”,作为分区依据。

分区表升级版(试行)的优势:一是论文层级的主题体系既能体现学科交叉特点,又可以精准揭示期刊载文的多学科性;二是采用“期刊超越指数”替代影响因子指标,解决了影响因子数学性质缺陷对评价结果的干扰。整体而言,分区表升级版(试行)突破了期刊评价中学科体系构建、评价指标选择等瓶颈问题,能够更为全面地揭示学术期刊的影响力,为科研评价“去四唯”提供解决思路。相关研究成果经过国际同行的认可,已经发表在科学计量学领域国际重要期刊。

《2019年中国科学院文献情报中心期刊分区表升级版(试行)》首次将社会科学引文数据库(SSCI)期刊纳入到分区评估中。升级版分区表(试行)设置了包括自然科学和社会科学在内的18个大类学科。基础版和升级版(试行)将过渡共存三年时间,推测在此期间各大高校和科研院所仍可能会以基础版为考核参考标准。 提示:中科院分区官方微信公众号“fenqubiao”仅提供基础版数据查询,暂无升级版数据,请注意区分。

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