De Novo Missense Substitutions in the Gene Encoding CDK8, a Regulator of the Mediator Complex, Cause a Syndromic Developmental Disorder

Abstract:
The Mediator is an evolutionarily conserved, multi-subunit complex that regulates multiple steps of transcription. Mediator activity is regulated by the reversible association of a four-subunit module comprising CDK8 or CDK19 kinases, together with cyclin C, MED12 or MED12L, and MED13 or MED13L. Mutations in MED12, MED13, and MED13L were previously identified in syndromic developmental disorders with overlapping phenotypes. Here, we report CDK8 mutations (located at 13q12.13) that cause a phenotypically related disorder. Using whole-exome or whole-genome sequencing, and by international collaboration, we identified eight different heterozygous missense CDK8 substitutions, including 10 shown to have arisen de novo, in 12 unrelated subjects; a recurrent mutation, c.185C>T (p.Ser62Leu), was present in five individuals. All predicted substitutions localize to the ATP-binding pocket of the kinase domain. Affected individuals have overlapping phenotypes characterized by hypotonia, mild to moderate intellectual disability, behavioral disorders, and variable facial dysmorphism. Congenital heart disease occurred in six subjects; additional features present in multiple individuals included agenesis of the corpus callosum, ano-rectal malformations, seizures, and hearing or visual impairments. To evaluate the functional impact of the mutations, we measured phosphorylation at STAT1-Ser727, a known CDK8 substrate, in a CDK8 and CDK19 CRISPR double-knockout cell line transfected with wild-type (WT) or mutant CDK8 constructs. These experiments demonstrated a reduction in STAT1 phosphorylation by all mutants, in most cases to a similar extent as in a kinase-dead control. We conclude that missense mutations in CDK8 cause a developmental disorder that has phenotypic similarity to syndromes associated with mutations in other subunits of the Mediator kinase module, indicating probable overlap in pathogenic mechanisms.
Author Listing: Eduardo Calpena;Alexia Hervieu;Teresa Kaserer;Sigrid M.A. Swagemakers;Jacqueline A.C. Goos;Olajumoke Popoola;Maria Jesus Ortiz-Ruiz;Tina Barbaro-Dieber;Lucy Bownass;Eva H. Brilstra;Elise Brimble;Nicola Foulds;Theresa A. Grebe;Aster V.E. Harder;Melissa M. Lees;Kristin G. Monaghan;Ruth A. Newbury-Ecob;Kai-Ren Ong;Deborah Osio;Francis Jeshira Reynoso Santos;Maura R.Z. Ruzhnikov;Aida Telegrafi;Ellen van Binsbergen;Marieke F. van Dooren;Peter J. van der Spek;Julian Blagg;Stephen R.F. Twigg;Irene M.J. Mathijssen;Paul A. Clarke;Andrew O.M. Wilkie
Volume: 104
Pages: 709 - 720
DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.02.006
Language: English
Journal: American Journal of Human Genetics

AMERICAN JOURNAL OF HUMAN GENETICS

AM J HUM GENET

影响因子:8.1 是否综述期刊:是 是否OA:否 是否预警:不在预警名单内 发行时间:1949 ISSN:0002-9297 发刊频率:Monthly 收录数据库:SCIE/Scopus收录 出版国家/地区:UNITED STATES 出版社:Cell Press

期刊介绍

Cell Press has been chosen by The American Society of Human Genetics to publish its premier monthly journal from January 2008. The American Journal of Human Genetics (AJHG) is an exciting new venture for Cell Press as its first society-owned journal. The American Society of Human Genetics (ASHG) and Cell Press anticipate tremendous synergies between AJHG content and that of the 12 Cell Press titles, including Cell, Molecular Cell, Current Biology, and Immunity.Since its inception in 1948, The American Journal of Human Genetics has provided a record of research and review relating to heredity in humans, and to the application of genetic principles in medicine and public policy, as well as in related areas of molecular and cell biology.

细胞出版社已被美国人类遗传学学会选中,从2008年1月开始出版其首要月刊。《美国人类遗传学杂志》(AJHG)是细胞出版社作为其第一个社会拥有的杂志的一个令人兴奋的新冒险。美国人类遗传学会(ASHG)和细胞出版社预计AJHG的内容和细胞出版社的12个标题之间的巨大协同作用,包括细胞,分子细胞,当代生物学和免疫。自1948年创刊以来,美国人类遗传学杂志提供了与人类遗传相关的研究和评论记录,以及将遗传学原理应用于医学和公共政策以及分子和细胞生物学的有关领域。

年发文量 154
国人发稿量 19
国人发文占比 12.34%
自引率 3.7%
平均录取率 很难
平均审稿周期 一般,3-6周
版面费 US$5000
偏重研究方向 生物-遗传学
期刊官网 http://www.cell.com/AJHG/home
投稿链接 -

质量指标占比

研究类文章占比 OA被引用占比 撤稿占比 出版后修正文章占比
86.36% 82.67% 0.00% 4.55%

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时间 预警情况
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2021年12月发布的2021版 不在预警名单中
2020年12月发布的2020版 不在预警名单中

JCR分区 WOS分区等级:Q1区

版本 按学科 分区
WOS期刊SCI分区
WOS期刊SCI分区是指SCI官方(Web of Science)为每个学科内的期刊按照IF数值排 序,将期刊按照四等分的方法划分的Q1-Q4等级,Q1代表质量最高,即常说的1区期刊。
(2021-2022年最新版)
GENETICS & HEREDITY Q1

关于2019年中科院分区升级版(试行)

分区表升级版(试行)旨在解决期刊学科体系划分与学科发展以及融合趋势的不相容问题。由于学科交叉在当代科研活动的趋势愈发显著,学科体系构建容易引发争议。为了打破学科体系给期刊评价带来的桎梏,“升级版方案”首先构建了论文层级的主题体系,然后分别计算每篇论文在所属主题的影响力,最后汇总各期刊每篇论文分值,得到“期刊超越指数”,作为分区依据。

分区表升级版(试行)的优势:一是论文层级的主题体系既能体现学科交叉特点,又可以精准揭示期刊载文的多学科性;二是采用“期刊超越指数”替代影响因子指标,解决了影响因子数学性质缺陷对评价结果的干扰。整体而言,分区表升级版(试行)突破了期刊评价中学科体系构建、评价指标选择等瓶颈问题,能够更为全面地揭示学术期刊的影响力,为科研评价“去四唯”提供解决思路。相关研究成果经过国际同行的认可,已经发表在科学计量学领域国际重要期刊。

《2019年中国科学院文献情报中心期刊分区表升级版(试行)》首次将社会科学引文数据库(SSCI)期刊纳入到分区评估中。升级版分区表(试行)设置了包括自然科学和社会科学在内的18个大类学科。基础版和升级版(试行)将过渡共存三年时间,推测在此期间各大高校和科研院所仍可能会以基础版为考核参考标准。 提示:中科院分区官方微信公众号“fenqubiao”仅提供基础版数据查询,暂无升级版数据,请注意区分。

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生物
1区
GENETICS & HEREDITY
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