Intestinal TGR5 agonism improves hepatic steatosis and insulin sensitivity in Western diet-fed mice

Abstract:
Takeda G protein-coupled receptor 5 (TGR5) agonists induce systemic release of glucagon-like peptides (GLPs) from intestinal L cells, a potentially therapeutic action against metabolic diseases such as nonalcoholic steatohepatitis (NASH), nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), and Type 2 diabetes. Historically, TGR5 agonist use has been hindered by side effects, including inhibition of gallbladder emptying. Here, we characterize RDX8940, a novel, orally administered TGR5 agonist designed to have minimal systemic effects and investigate its activity in mice fed a Western diet, a model of NAFLD and mild insulin resistance. Agonist activity, binding selectivity, toxicity, solubility, and permeability of RDX8940 were characterized in standard in vitro models. RDX8940 pharmacokinetics and effects on GLP secretion, insulin sensitivity, and liver steatosis were assessed in C57BL/6 mice fed normal or Western diet chow and given single or repeated doses of RDX8940 or vehicle, with or without dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) inhibitors. Gallbladder effects were assessed in CD-1 mice fed normal chow and given RDX8940 or a systemic TGR5 agonist or vehicle. Our results showed that RDX8940 is minimally systemic, potent, and selective, and induces incretin (GLP-1, GLP-2, and peptide YY) secretion. RDX8940-induced increases in plasma active GLP-1 (aGLP-1) levels were enhanced by repeated dosing and by coadministration of DPP4 inhibitors. RDX8940 increased hepatic exposure to aGLP-1 without requiring coadministration of a DPP4 inhibitor. In mice fed a Western diet, RDX8940 improved liver steatosis and insulin sensitivity. Unlike systemic TGR5 agonists, RDX8940 did not inhibit gallbladder emptying. These results indicate that RDX8940 may have therapeutic potential in patients with NAFLD/NASH. NEW & NOTEWORTHY Takeda G protein-coupled receptor 5 (TGR5) agonists have potential as a treatment for nonalcoholic steatohepatitis and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) but have until now been associated with undesirable side effects associated with systemic TGR5 agonism, including blockade of gallbladder emptying. We demonstrate that RDX8940, a potent, selective, minimally systemic oral TGR5 agonist, improves liver steatosis and insulin sensitivity in a mouse model of NAFLD and does not inhibit gallbladder emptying in mice.
Author Listing: Patricia D. Finn;David Rodriguez;Jill Kohler;Zhengfeng Jiang;Sindy Wan;Erick Blanco;Andrew J. King;Tao Chen;Noah Bell;Dean Dragoli;Jeffrey W. Jacobs;Rakesh Jain;Michael Leadbetter;Matthew Siegel;Christopher W. Carreras;Samantha Koo-McCoy;Karen Shaw;Cathy Le;Sandra Vanegas;I-Hsin Hsu;Kenji Kozuka;Keiko Okamoto;Jeremy S. Caldwell;Jason G. Lewis
Volume: 316
Pages: G412 - G424
DOI: 10.1152/ajpgi.00300.2018
Language: English
Journal: American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology

AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-GASTROINTESTINAL AND LIVER PHYSIOLOGY

AM J PHYSIOL-GASTR L

影响因子:3.9 是否综述期刊:否 是否OA:否 是否预警:不在预警名单内 发行时间:1980 ISSN:0193-1857 发刊频率:Monthly 收录数据库:SCIE/Scopus收录 出版国家/地区:UNITED STATES 出版社:American Physiological Society

期刊介绍

The American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology publishes original articles pertaining to all aspects of research involving normal or abnormal function of the gastrointestinal tract, hepatobiliary system, and pancreas. Authors are encouraged to submit manuscripts dealing with growth and development, digestion, secretion, absorption, metabolism, and motility relative to these organs, as well as research reports dealing with immune and inflammatory processes and with neural, endocrine, and circulatory control mechanisms that affect these organs.

《美国生理学杂志-胃肠和肝脏生理学》发表了涉及胃肠道、肝胆系统和胰腺正常或异常功能研究的所有方面的原创文章。鼓励作者提交与这些器官相关的生长和发育、消化、分泌、吸收、代谢和运动性方面的手稿,以及与影响这些器官的免疫和炎症过程以及神经、内分泌和循环控制机制有关的研究报告。

年发文量 91
国人发稿量 5
国人发文占比 5.49%
自引率 0.0%
平均录取率 较易
平均审稿周期 平均1月
版面费 -
偏重研究方向 医学-生理学
期刊官网 http://ajpgi.physiology.org/
投稿链接 http://ajpgi.msubmit.net/cgi-bin/main.plex

质量指标占比

研究类文章占比 OA被引用占比 撤稿占比 出版后修正文章占比
82.42% 6.18% 0.00% 1.35%

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期刊预警不是论文评价,更不是否定预警期刊发表的每项成果。《国际期刊预警名单(试行)》旨在提醒科研人员审慎选择成果发表平台、提示出版机构强化期刊质量管理。

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WOS期刊SCI分区
WOS期刊SCI分区是指SCI官方(Web of Science)为每个学科内的期刊按照IF数值排 序,将期刊按照四等分的方法划分的Q1-Q4等级,Q1代表质量最高,即常说的1区期刊。
(2021-2022年最新版)
PHYSIOLOGY Q1
GASTROENTEROLOGY & HEPATOLOGY Q1

关于2019年中科院分区升级版(试行)

分区表升级版(试行)旨在解决期刊学科体系划分与学科发展以及融合趋势的不相容问题。由于学科交叉在当代科研活动的趋势愈发显著,学科体系构建容易引发争议。为了打破学科体系给期刊评价带来的桎梏,“升级版方案”首先构建了论文层级的主题体系,然后分别计算每篇论文在所属主题的影响力,最后汇总各期刊每篇论文分值,得到“期刊超越指数”,作为分区依据。

分区表升级版(试行)的优势:一是论文层级的主题体系既能体现学科交叉特点,又可以精准揭示期刊载文的多学科性;二是采用“期刊超越指数”替代影响因子指标,解决了影响因子数学性质缺陷对评价结果的干扰。整体而言,分区表升级版(试行)突破了期刊评价中学科体系构建、评价指标选择等瓶颈问题,能够更为全面地揭示学术期刊的影响力,为科研评价“去四唯”提供解决思路。相关研究成果经过国际同行的认可,已经发表在科学计量学领域国际重要期刊。

《2019年中国科学院文献情报中心期刊分区表升级版(试行)》首次将社会科学引文数据库(SSCI)期刊纳入到分区评估中。升级版分区表(试行)设置了包括自然科学和社会科学在内的18个大类学科。基础版和升级版(试行)将过渡共存三年时间,推测在此期间各大高校和科研院所仍可能会以基础版为考核参考标准。 提示:中科院分区官方微信公众号“fenqubiao”仅提供基础版数据查询,暂无升级版数据,请注意区分。

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版本 大类学科 小类学科 Top期刊 综述期刊
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医学
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PHYSIOLOGY
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2021年12月
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PHYSIOLOGY
生理学
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GASTROENTEROLOGY & HEPATOLOGY
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